FISIOLOGIA DA RETENÇÃO DE PLACENTA

Fisiologia da Retenção de Placenta

Este texto é parte da palestra apresentada por Milo C. Wiltbank, no X Curso de Novos Enfoques na Reprodução e Produção de Bovinos, realizado em Uberlândia em março de 2006.

Inicialmente o texto vai parecer difícil, mas tenha paciência e perseverança para chegar até o final, você vai entender porque é tão importante controlar o estresse das vacas no período de transição.

            Introdução

            A retenção de membranas fetais após o parto é um problema descrito desde os primeiros textos sobre reprodução de bovinos. Strebel, por exemplo, publicou uma revisão em 1890 avaliando a ocorrência e tratamento da retenção de placenta (RP) em animais domésticos. O problema ainda hoje é bastante significativo em muitas propriedades. Estudos publicados sobre a incidência da retenção de placenta relatam valores de 3% a 39% dos partos (Joosten et al., 1987; Laven e Peters, 1996), mas esta taxa depende da definição de retenção de placenta. Uma análise mais completa do momento em que se caracteriza a retenção de placenta está apresentada na Tabela 1.

Tabela 1. Incidência de retenção de placenta (van Werven at al., 1992)

Duração da Retenção de Placenta (horas)	Porcentagem de retenção de Placenta por Ordem de Parição (%)
	1 (n=277)	2 e 3 (n=394)	>3 (n=339)	Geral (n=1010)
>6	27	33	41	34
>8	16	26	30	25
>12	10	20	28	18
>23	8	17	18	15
>47	7	14	17	13
>71	7	14	14	12

            Como se pode perceber, 1010 vacas foram avaliadas neste estudo e 34% não haviam expulsado a placenta em 6 horas após o parto. Em outras palavras, 2/3 das vacas expulsaram a placenta em um período de até 6 horas. Em outros 15% das vacas, a retenção da placenta prolongou-se por mais de 1 dia (>23 horas). Se examinarmos o efeito do número de partos, percebemos que à medida que a vaca envelhece, apresenta maior tendência de retenção de placenta. Por exemplo, 28% das vacas mais velhas (mais de 3 lactações) retiveram a placenta >12horas. Entretanto, somente 10% das novilhas de primeira lactação retiveram a placenta por mais de 12 horas.

            A conclusão deste estudo é que a retenção de placenta pode incluir qualquer vaca que não expulse a placenta em até 6 horas após o parto. Um terço (1/3) das vacas pode ser incluída nesta categoria. Caso a definição de retenção de placenta seja ampliada para 24 horas, então 15% das vacas terão sido diagnosticadas com o problema e a incidência praticamente dobra em vacas mais velhas.

            O custo financeiro médio da retenção de placenta foi estimado em US$ 285 por evento (Kimura et al., 2002). Entretanto, este custo pode variar enormemente em vacas individuais, principalmente de acordo com o número de partos. No estudo de vanWerven et al. (1992), o desempenho reprodutivo de novilhas de primeira cria e o de vacas de segundo e terceiro partos não foi significativamente afetado pela duração da retenção de placenta. Em novilhas primíparas, não se observou nenhum ponto de corte em que o atraso da expulsão da placenta passasse a ter efeito prejudicial sobre qualquer das variáveis de produção ou reprodução medidas no estudo. Entretanto, vacas de quatro partos ou mais apresentaram o melhor desempenho reprodutivo quando expulsavam a placenta em até 6 horas. A retenção da placenta por período superior a 6 horas resultou em aumento de 17 dias até o primeiro serviço e 26 dias adicionais no período de serviço. Vacas mais velhas também produziram menos leite com maior duração da retenção. Tanto as vacas de segundo e terceiro partos quanto as de quatro partos ou mais apresentaram o melhor desempenho geral em todos os parâmetros testados quando as placentas eram expulsas em até 6 horas após o parto.

            Entre fazendas, existe alta variabilidade na incidência de RP. Algumas fazendas apresentam incidência de RP de apenas 1%, enquanto em outras pode chegar a 35%. Alguns estudos observaram alta incidência de RP com efeito dramático dos tratamentos em reduzir a incidência; outros estudos, entretanto, observaram baixa incidência e nenhum efeito dos tratamentos sobre a incidência de RP. Assim, a incidência e o impacto da RP são altamente variáveis. A idade da vaca e fatores específicos de cada fazenda são obviamente importantes para a manifestação da condição e para seu impacto sobre produção e reprodução.

            Causas e Prevenção da Retenção de Placenta:

            A placenta deve permanecer fortemente aderida ao útero materno para manter a troca de nutrientes e oxigênio necessários para uma gestação normal. Entretanto, as membranas fetais devem ser rapidamente liberadas no momento do parto para que ocorra uma expulsão normal. Obviamente, este processo de descolamento da placenta deve ser cuidadosamente controlado para permitir a manutenção de sua função até o momento adequado de sua expulsão.

            Foram identificados vários fatores de risco para a RP. Por exemplo: aborto, natimortos, partos gemelares, distocia, indução do parto, distúrbios metabólicos e curta duração da gestação foram associados à maior incidência de RP (Laven e Peters, 1996). Mesmo assim, somente um terço dos casos de RP estão associados a estes fatores de risco. Gestação e parto normal ainda podem estar associados a uma incidência surpreendentemente elevada de RP. Por exemplo, em um estudo de incidência geral de 6,6% de RP, as vacas que pariram normalmente e que não tinham nenhum outro problema de saúde identificado, ainda assim apresentaram uma incidência de 4,1% (Joosten et al., 1987; 1991). Desta forma, embora existam claros fatores de risco para a RP, muitos dos problemas com esta condição ocorrem em animais aparentemente fora dos grupos de risco.

            Alguns autores sugeriram que a falta de contratilidade uterina poderia ser a causa primária da RP. Entretanto, trabalhos recentes indicam que a contratilidade uterina, embora ligeiramente reduzida em vacas com RP, parece ser suficiente para a expulsão das membranas fetais. Dados recentes sugerem que a principal causa da RP pode ser a não degradação dos pontos de adesão entre carúncula-cotilédone e não a falta de contratilidade uterina (Lavern e Peters, 1996; Davies et al., 2004; Martins et al., 2004).

            Para procurar identificar possíveis causas da RP, serão discutidas 5 causas já bem caracterizadas do problema. O modelo apresentado poderá facilitar a compreensão destas causas da RP em base nas evidências disponível. Finalmente, este modelo será usado para explicar a RP em cada um destes casos e para a formulação de programas de prevenção.

            Cinco condições associadas à retenção de placenta:

Endocruzamento ou similaridade genética entre vaca e bezerro: Quando a vaca e seu bezerro apresentam compatibilidade ou identidade de MHC classe I (complexo principal de histocompatibilidade), existe uma alta probabilidade de RP (Joosten et al., 1991).

Indução de parto com prostaglandina F2a: Quando as vacas foram tratadas com PGF2a no dia 276 de gestação, o parto ocorreu precocemente (em 44 ± 2 horas após o tratamento, em comparação a 163 ± 30 horas em vacas controles). Entretanto, houve alta incidência de RP (86%) com tempo médio de retenção de 153 ± 25 horas (Rasmussen et al., 1996). Esta elevada taxa de RP não foi reduzida pela elevação das concentrações de E2 (50 mg de benzoato de estradiol).

Alto nível de estresse antes do parto: Vacas expostas a lotação excessiva, transporte ou outras formas de estresse têm maior probabilidade de apresentar incidência elevada de RP. Peters e Bosu (1987) demonstraram que o hormônio mais freqüentemente associado à RP era o cortisol, quando os níveis estavam elevados durante os 5 dias anteriores ao parto.

Indução do parto com dexametasona ou outros glicocorticóides de ação prolongada:  A indução do parto com dexametasona resulta em boa previsão do momento do nascimento (30-48 horas depois), mas resulta em taxa inaceitavelmente elevada de RP (50-90%).

Baixos níveis de selênio ou vitamina E: Em vacas com baixos níveis séricos de selênio ou vitamina E observa-se significativo aumento de RP (LeBlanc et al., 2004; Allison e Laven, 2000).

            Modelo de Expulsão Normal e Tardia da Placenta

            A Figura 1 mostra os eventos iniciais no processo de parto. O cortisol fetal é o primeiro fator desencadeante deste processo. Este aumento de cortisol provém da glândula adrenal fetal. A glândula adrenal fetal é estimulada pelo ACTH decorrente da maturação do hipotálamo fetal e do eixo do estresse próximo ao momento previsto para o parto. Neste processo, o cortisol fetal atinge um nível crítico ao redor de 30 horas antes do parto normal. Deve-se salientar que este aumento dos níveis séricos de cortisol é observado somente do lado da circulação fetal. Qualquer aumento do cortisol sérico do lado da circulação materna é devido à produção de cortisol pela glândula adrenal materna.

            Existe uma população de grandes granulócitos binucleados no trofoectoderma (lado fetal) da placenta que desempenha um papel crítico no processo de parto. Estas células produzem lactogênio placentário e glicoproteínas associadas à gestação. São responsáveis por 15-20% das células do trofoectoderma ovino e bovino durante a maior parte da gestação, mas ocorre uma queda dramática em seu número nos momentos que antecedem o parto, simultaneamente à elevação do cortisol fetal (Ward et al., 2002). A adrenalectomia fetal (retirada da adrenal do feto) inibe a migração normal e a redução do número de células binucleadas. Por outro lado, o tratamento do feto com cortisol exógeno antes do momento previsto para o parto causa a migração prematura das células binucleadas e redução de seu número (Wooding et al., 1986; Ward et al., 2002). Assim, o aumento do cortisol resulta em migração das células binucleadas do lado fetal da placenta para o lado materno. À medida que estas células migram e sofrem degranulação, ocorre um pico acentuado na concentração de lactogênio placentário e outras proteínas específicas da gestação. Estas células se fundem ao epitélio endometrial e expressam MHC classe I em sua superfície. Antes deste momento, praticamente não há expressão de MHC classe I nos placentomas bovinos e nas células do epitélio endometrial. A porção de vilos/criptas do placentoma é a área de adesão e troca de nutrientes. A expressão de MHC classe I nestas áreas é praticamente nula antes da migração e degranulação destas células binucleadas (Davies et al., 2000). Existe, entretanto, expressão de MHC classe I em outras regiões da placenta, como entre os placentomas. Os mecanismos que inibem a expressão de MHC classe I nas criptas placentárias até o momento do parto ainda não foram identificados, mas são provavelmente críticos para a expulsão da placenta no momento adequado.

            Gunnink, em 1984, foi o primeiro cientista a sugerir que a resposta imune inflamatória era responsável pela separação normal da placenta. Estes elegantes estudos demonstraram que os placentomas bovinos secretam um fator quimiotático que atrai leucócitos (potencialmente monócitos; Kimura et al., 2002). Além disso, os autores observaram que vacas com retenção de placenta produziam menos fator quimiotático e que os leucócitos de vacas com retenção de placenta eram muito menos responsivos a este fator placentário. Estudos mais recentes (Kimura et al., 2002), demonstraram que os neutrófilos provavelmente estão envolvidos com a rejeição imune da placenta e que vacas com RP apresentavam redução da função dos neutrófilos. Assim, vacas com RP apresentam menor função imune placentária, o que impede sua rejeição imune e provavelmente representa a causa da RP.

RESUMO: O SISTEMA IMUNE MATERNO ATACA A PLACENTA E REJEITA ESTE TECIDO, RESULTANDO NA DEGRADAÇÃO E EXPULSÃO DA MESMA.

            Como este modelo ajuda a explicar as cinco condições que causam a retenção de placenta:

Endocruzamento: Isto é bastante óbvio. Se as moléculas do MHC Classe I forem idênticas para mãe e bezerro, o sistema imune materno não irá reconhecer as células fetais como estranhas. Mesmo em casos em que a identidade não é completa, quanto maior a semelhança entre as moléculas do MHC Classe I da vaca e do bezerro, maior a probabilidade de RP. Isto é óbvio, pois o sistema imune da vaca não ataca a placenta para causar sua degradação e expulsão.

Indução do parto com PGF2a: Este aspecto também é bastante evidente. O tratamento com PGF2a antes do momento normal previsto para o parto leva à regressão do corpo lúteo. A regressão do corpo lúteo resulta em redução das concentrações de progesterona e inicia o trabalho de parto. Entretanto, o trabalho de parto não pode ser iniciado se não houver elevação dos níveis de cortisol na circulação fetal. Portanto, não haverá migração de células binucleadas para a circulação materna. A falta da migração impede a expressão de MHC Classe I nas criptas placentárias e o sistema imune materno não poderá rejeitar a placenta fetal no momento do parto. Em outras palavras, os estágios finais da maturação placentária não ocorrem devido à indução do parto com PGF2a sem a migração das células binucleadas.

Estresse: Esta parece ser uma causa importante de RP em muitos rebanhos leiteiros. Ainda assim, fica difícil explicar como o aumento do cortisol materno resulta em maior incidência de retenção de placenta. Obviamente, maior nível de estress eresulta em aumento do cortisol sérico, que é o marcador hormonal clássico de estresse. Altos níveis de cortisol inibem a resposta imune de forma significativa, o que impede a rejeição de transplantes de tecidos e medula óssea. Infelizmente, nesta situação, as altas concentrações de cortisol no lado materno da circulação atuam inibindo a rejeição da placenta pelo sistema imune materno. Assim, estresse com elevação significativa do cortisol durante a semana anterior ao parto inibe a rejeição da placenta, aumentando a freqüência de RP.

            O mecanismo descrito acima se baseia em lógica fisiológica, mas ainda não foi experimentalmente testado. Ainda assim, parece explicar o que tenho observado em casos de campo de RP. Fazendas leiteiras cujas vacas são expostas a altos níveis de estresse durante o período pré-parto imediato parecem ter maior probabilidade de alta taxa de RP. Veterinários que procuram reduzir a incidência de RP em fazendas leiteiras precisam avaliar a situação das vacas nos lotes de transição antes do parto. Em outras palavras, precisam identificar o nível de estresse a que as vacas são expostas na semana que antecede o parto. O veterinário deve avaliar a situação com a atenção voltada a possíveis fontes de estresse. O instinto das vacas é o de se esconder de pessoas e outros animais durante o trabalho de parto. Será que a vaca estará estressada quando se aproxima o parto? Seus níveis de cortisol são altos ou baixos? Uma mesma situação pode ser estressante para uma vaca (elevando seu cortisol), mas não ser percebida como fonte de stress por outra vaca.

Indução do parto com dexametasona: Pode parecer que a razão da RP neste caso seria a mesma que no caso da indução precoce com prostaglandina F2a. Entretanto, o caso não é o mesmo. O tratamento da vaca com uma injeção de dexametasona também eleva a concentração de dexametasona na circulação fetal, pois este hormônio atravessa rapidamente a placenta. Assim, é semelhante aos experimentos descritos acima, em que o feto foi tratado com cortisol, que induziu o parto prematuramente. Entretanto, como mencionado acima, o tratamento do feto com cortisol desencadeia a migração das células binucleadas da circulação fetal para a materna (Wooding et al., 1986; Ward et al., 2002), expondo o sistema imune materno aos antígenos que causam rejeição e expulsão normal da placenta. Infelizmente, a dexametasona também está presente em concentrações muito elevadas na circulação materna após injeção intramuscular. Sabe-se que estas altas concentrações inibem o sistema imune materno. Assim, a RP varia em vacas induzidas com dexametasona em comparação à indução com PGF2a. Com PGF2a, a indução precoce do parto sem migração das células binucleadas impede a rejeição imune materna da placenta, enquanto com dexametasona, as células binucleadas migram, mas o sistema imune materno está inibido pela alta concentração de glicocorticóide na circulação.

            Em base neste modelo tão claro, pareceria provável que pudéssemos desenvolver um método para induzir o parto de forma que ocorra em um período consistente, porém sem o problema da RP (CalfSynch). Infelizmente, ainda não foi possível. A indução da migração de células binucleadas sem inibição do sistema imune materno pode parecer simples, mas tem sido surpreendentemente difícil de obter na prática.

Baixos níveis de selênio ou vitamina E: Este problema nutricional pode claramente causar RP. Sabe-se que o selênio e a vitamina E são essenciais para a função adequada do sistema imune. Assim, qualquer deficiência nutricional que deprima a função imune poderia aumentar as taxas de RP através dos mecanismos acima discutidos.

            Recentes estudos indicaram que a suplementação de vitamina E em altos níveis (pelo menos 1000 UI ao dia) durante o período seco e início de lactação pode reduzir a incidência de mastite (Alison e Laven, 2000). Possivelmente, este efeito deve-se à maior atividade e função do sistema imune. Um estudo recente avaliou a relação entre os níveis séricos peri-parto de vitamina E com a RP e mastite clínica em início de lactação em mais de 1000 vacas leiteiras em lactação no Canadá (LeBlanc et al., 2004). Este estudo observou que para cada aumento de 1 µg/ml nos níveis de alfa-tocoferol circulante, houve uma redução de 20% na incidência da RP. Da mesma forma, vacas com baixos níveis pré-parto de alfa-tocoferol apresentaram maior probabilidade de ter mastite clínica durante os primeiros 30 dias de lactação.

            Em regiões em que o solo é deficiente em selênio, podem ocorrer altas taxas de RP. O selênio é armazenado principalmente em selenoaminoácidos. Desta forma, a suplementação de selênio inorgânico na dieta pode nem sempre fornecer níveis adequados nem resultar em elevação nas concentrações "fisiológicas" de selênio antes de atingir níveis tóxicos. A suplementação de vacas com selênio orgânico ou a fertilização de pastagens com selênio melhoraram o aporte de selênio a vacas leiteiras em lactação.

            Assim, este modelo fisiológico relativamente simples explica uma grande porcentagem dos casos de RP. Também constitui uma base lógica para a prevenção e tratamento da RP.

RESUMO: SE NÃO OCORRER A REJEIÇÃO IMUNE, PODERÁ HAVER RETENÇÃO DE PLACENTA.

NÍVEIS DE VITAMINA E OU SELÊNIO BAIXOS = DEPRESSÃO DA RESPOSTA IMUNE.

CORTISOL ELEVADO NA CIRCULAÇÃO MATERNA = BLOQUEIO DA RESPOSTA IMUNE.

            Tratamentos da retenção de placenta:

            Diversos estudos descreveram uma série de diferentes métodos de tratamento da RP. Ainda assim, nos parece que a prevenção é uma opção muito melhor para lidar com o problema. Muitas granjas apresentam incidência extremamente baixa de RP e, de acordo com o modelo acima, muitas das causas Da RP podem ser evitadas com sucesso.

            Um dos tratamentos mais comuns é a administração de prostaglandina F2a. Há pelo menos 14 diferentes estudos científicos publicados que avaliaram o efeito de diversos produtos de PGF2a sobre a retenção de placenta. Cerca de 50% destes estudos demonstraram algum nível de melhora, especialmente quando a PGF2a era administrada em momento próximo ao parto (consultar Peters e Laven, 1996 e referências em Drillich et al., 2006).

            Oxitocina e seus análogos também foram avaliados em muitos estudos sobre RP. A maioria destes estudos usou doses de 50-100 UI de oxitocina. Mais uma vez, 50% destes estudos demonstraram alguma melhora, principalmente com os análogos de oxitocina de longa duração ou múltiplos tratamentos com oxitocina (consultar Peters e Laven, 1996 e referências em Drillich et al., 2006).

            Vários estudos avaliaram o uso de antibióticos intra-uterinos e remoção manual da placenta, mas estas não parecem intervenções eficazes para o tratamento da RP. Por exemplo, um recente estudo dividiu um total de 501 vacas com RP em 4 grupos de tratamento: Referência (REF = Grupo controle; n = 131), tratamento com uma pílula intra-uterina de antibiótico (AP; n = 119), tratamento com remoção manual da placenta (MR; n = 121), ou pílula de antibiótico mais remoção manual (PR; n = 130). Todas as vacas neste estudo foram monitoradas para temperatura e caso esta se elevasse para > 39,5 °C (79,8% das vacas), elas eram tratadas com Ceftiofur (1 mg/kg peso corporal) por 3-5 dias consecutivos. As vacas foram avaliadas para muitas variáveis relacionadas à reprodução (dias até o primeiro serviço, taxa de concepção ao primeiro serviço, taxa total de concepção, dias até confirmação da prenhez, % de vacas prenhes aos 200 dias em lactação e % de vacas descartadas). Nenhuma destas variáveis foi significativamente afetada pelos tratamentos. 

            Com base em uma série de publicações recentes e mais antigas, a atual recomendação para o tratamento da RP é não usar antibiótico intra-uterino ou remoção manual da placenta. Entretanto, todas as vacas devem ser monitoradas e tratadas com antibióticos sistêmicos. Talvez seja o caso de tratar todas as vacas com RP com antibióticos, pois quase todas (~80%) desenvolvem febre. As vacas com febre e que foram tratadas com antibióticos sistêmicos apresentaram melhor resultado reprodutivo no estudo acima citado (Drillich et al., 2006), se comparadas a vacas com RP em que não foi detectada febre e que não foram tratadas com antibióticos. O experimento relata outros 2 resultados significativos. Primeiro, houve um efeito altamente significativo do rebanho sobre os resultados reprodutivos. Este foi muito mais importante que o efeito do tratamento (que não foi significativo). Além disso, houve um efeito significativo do número de partos e as vacas primíparas com RP apresentaram resultado reprodutivo muito melhor (independente do grupo de tratamento) que vacas mais velhas com RP. Isto é consistente com a discussão apresentada na primeira parte deste manuscrito, de que vacas com maior número de partos têm maior probabilidade de apresentar RP e que esta tenha conseqüências sobre a produção e a reprodução.

RESUMO: ATUAL RECOMENDAÇÃO PARA O TRATAMENTO DA RP:

• NÃO USAR ANTIBIÓTICO INTRA-UTERINO.
• NÃO REMOVER A PLACENTA MANUALMENTE.
• TODAS AS VACAS DEVEM SER MONITORADAS E TRATADAS COM ANTIBIÓTICOS SISTÊMICOS SE APRESENNTAREM FEBRE.

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